Disclaimer: This article was written for the course Science Communication and Journalism of 2023 | Original Dutch version below

Tuberculosis is a disease that has plagued the world for hundreds of years. Various scientists and organizations are working hard to get tuberculosis under control, and yet we still haven’t succeeded, even though we had the COVID-19 pandemic under control within a few years. Why was there so much money available for COVID-19, but hardly any for tuberculosis? 

On May 5, 2023, the World Health Organization (WHO) declared that COVID-19 was no longer a global health crisis as of that moment, more than three years after the crisis was first announced. While that marks the end of one pandemic, there is another pandemic that has plagued the world for hundreds of years, tuberculosis. It’s kind of strange, actually: during COVID-19, world leaders spent trillions to control the pandemic within a few years. But for tuberculosis, there’s close to no funding to be found.

Tuberculosis is anything but a light-weight disease. Every day an average of 4,000 people die of tuberculosis, mostly in developing countries. About one-third of the world’s population is infected with the tuberculosis bacteria. People only get tuberculosis from other infected people. People from the Netherlands often contract tuberculosis while on vacation or spending time in countries such as India, China, Indonesia and African countries for other reasons.

Nowadays antibiotic-resistant strains of tuberculosis are becoming increasingly common. The fact that those antibiotic-resistant strains of tuberculosis will also appear here in the Netherlands is a certainty, according to Adriaan Minnaard, professor of chemistry at the University of Groningen. “You never know when. It could be next year, or it could be three years from now, but you can’t stop it.”

Even though tuberculosis can currently often be treated effectively with a course of antibiotics, antibiotics alone are no longer enough, according to scientists such as Minnaard and organizations such as The Global Fund. Minnaard does not believe we can continue on this path. The fact that existing antibiotic treatments are lengthy and strenuous is the least of the problems. “There are more and more antibiotic-resistant and extremely antibiotic-resistant strains of tuberculosis, there is little or no therapy for them. We have very effective tuberculosis control in the Netherlands through antibiotics, but if that is no longer sufficient, we will suddenly be completely empty-handed,” Minnaard said. 

That is a big problem, because without an effective cure, tuberculosis also becomes dangerous for people in our country. Mainly for people with weak immune systems, for example due to diseases such as Pfeiffer, hereditary conditions or because they are undergoing chemotherapy as a result of cancer.

People suffering from severe tuberculosis often have symptoms such as fever, fatigue and weight loss; they also often cough up blood. But healthy people with well-functioning immune systems often experience little or even no symptoms of infection. 

Getting rid of the disease completely, however, is very difficult. In fact, tuberculosis can always reappear the moment your immune system is less functional. That is precisely when it becomes very dangerous.

Minnaard believes something must be done, and he is not alone. The Secretary-General of the United Nations, for example, urged more action against tuberculosis in a report in 2020. 

The ideal solution, according to Minnaard, is simple: global vaccination that provides good protection against tuberculosis. But, therein lies the sore point as well. After hundreds of years, an effective vaccination against tuberculosis still does not exist. Even the only available tuberculosis vaccine, the BCG vaccine, only partially protects: the vaccine protects children well against some severe forms of tuberculosis, but after ten years it wears off.

Breakthroughs in tuberculosis vaccination are not there yet, according to Minnaard. However, there is no shortage of candidate vaccines: vaccines that scientists have yet to test for effectiveness and safety. Almost without exception, these candidate vaccines are based on proteins, a particular component of the tuberculosis bacteria. Our immune system responds to these proteins, thereby learning to recognize the bacteria.

The proteins in these vaccines are often closely related, so most of the candidate vaccines are very similar. In theory, this is not a problem, but if one of these candidate vaccines turns out to be insufficient, the others will probably not help enough either because the vaccines are very similar. 

That is why Minnaard and his research group are working on a vaccine based on lipids, another component of the tuberculosis bacteria. The advantage of lipid-based vaccines is that, if they work, they can immediately be used worldwide, Minnaard explained. This is because our immune system against tuberculosis bacterial lipids is the same for every person, whereas our immune system against tuberculosis bacterial proteins varies quite a bit from person to person.

Right now, lipid vaccines are not effective enough; they simply do not do enough yet. Minnaard and other scientists from universities such as the University of Southampton are trying to change this with their research on lipid vaccines. 

Scientists are well on their way to an effective vaccination against tuberculosis, but there are still a number of things that really need to be improved before the vaccine is there, including how doctors determine whether someone has tuberculosis. According to Minnaard, there are currently not enough good ways to show whether someone has tuberculosis. It is not difficult to show whether someone has ever had tuberculosis. This can be done through a Mantoux test, a skin test that indicates whether a person has ever come into contact with a tuberculosis bacterium or had a tuberculosis infection through a reaction of the skin. However, this test also reacts to the BCG vaccination, a vaccination that many people have received, so the result is far from reliable.

If patients have severe symptoms, there are some other tests to show if they have tuberculosis. For example, you can take mucus deep from the airways and analyze it with a microscope. However, that kind of test takes five or six days and is also incredibly expensive. It is also possible to do a PCR test, the same kind of test that scientists often used to test whether someone had COVID-19. But even these tests are expensive and, in addition, so sensitive to DNA that they can really only be done successfully in well-equipped laboratories. Those often do not exist in the countries where tuberculosis is most prevalent. 

Currently, doctors can determine with 70-80% certainty whether someone currently has tuberculosis. That sounds pretty reasonable at first glance, but it also means that in 1 in 5 people, it cannot be determined correctly whether they currently have tuberculosis or not. In addition, it is also possible that a test may indicate that someone has tuberculosis when they do not.

The lack of reliable and affordable ways to determine whether someone has tuberculosis is also important to the next problem. According to Minnaard, it is difficult to determine whether a tuberculosis vaccination is effective. This is because it is incredibly difficult to put together groups of people of whom you can say with 100 percent certainty that they do not have tuberculosis, but these groups are necessary to compare with groups of people of whom you are certain that they have tuberculosis to determine how effective a vaccination is. In fact, in a country where tuberculosis is prevalent, such as South Africa, it is virtually impossible to assemble such a group, and that makes testing tuberculosis vaccines very difficult.

The final and perhaps biggest problem, according to organizations such as WHO and The Global Fund, is that there is not enough funding for tuberculosis. The WHO’s 2022 global tuberculosis report showed that $5.4 billion was available for tuberculosis treatment in 2021. 7.6 billion less than the $13 billion global target set by the United Nations.

The attention and money for tuberculosis research also fall short. According to Minnaard, we in the Netherlands contribute far too little. In fact, sometimes calls for research into infectious diseases pop up with the second line being ‘with the exception of tuberculosis.’ Minnaard understands why this is. “People think tuberculosis is under control and historically there has been a lot of tuberculosis research. Tuberculosis is under control in Western Europe, but it is coming back.”

After hundreds of years, we still do not have tuberculosis under control globally and the disease still affects tens of millions of people each year, with well over a million deaths each year. And this is despite the fact that people like the WHO’s chief executive officer and Minnaard believe we can eradicate tuberculosis worldwide with little effort. “It’s not a disease we can’t get rid of,” In fact, it requires nowhere near as much effort as COVID-19 suggests Minnaard. “If you put ten percent of the money that was put into COVID-19 research into tuberculosis research, we will no longer have tuberculosis in the world.”

---

Tuberculose, de stille pandemie

Tuberculose is een ziekte die de wereld al honderden jaren teistert. Verschillende wetenschappers en organisaties werken hard om tuberculose onder controle te krijgen en toch is dat nog steeds niet gelukt, en dat terwijl we de COVID-19 pandemie binnen een paar jaar al onder controle hadden. Hoe kan het dat er zo veel geld beschikbaar was voor COVID-19, maar amper geld voor tuberculose?

Op 5 mei 2023 verklaarde de World Health Organization (WHO) dat COVID-19 vanaf dat moment geen wereldwijde gezondheidscrisis meer was, ruim drie jaar nadat de crisis voor het eerst werd afgekondigd. Hoewel dat het einde betekent van één pandemie, is er een andere pandemie die de wereld al honderden jaren plaagt, tuberculose. Het is eigenlijk gek: bij COVID-19 spendeerden wereldleiders biljoenen om de pandemie binnen een paar jaar onder controle te krijgen. Maar voor tuberculose is het geld bijna niet te vinden.

Tuberculose is allesbehalve een lichtgewicht-ziekte. Elke dag overlijden er gemiddeld 4000 mensen aan tuberculose, voornamelijk in ontwikkelingslanden. Ongeveer een derde van de wereldbevolking is besmet met de tuberculosebacterie. Mensen krijgen alleen tuberculose van andere besmette mensen. Nederlanders lopen tuberculose vaak op als ze op vakantie zijn of om andere redenen verblijven in landen zoals India, China, Indonesië en Afrikaanse landen.

Er komen tegenwoordig ook steeds meer antibioticaresistente stammen van tuberculose voor. Dat die antibioticaresistente stammen van tuberculose ook hier in Nederland gaan komen is volgens Adriaan Minnaard, hoogleraar scheikunde aan de Rijksuniversiteit Groningen, een zekerheid. “Je weet nooit wanneer. Het kan volgend jaar zijn, of pas over drie jaar, maar je houdt het niet tegen.”

Hoewel tuberculose nu nog vaak effectief te behandelen is met een antibioticakuur, is alleen antibiotica niet meer voldoende volgens wetenschappers als Minnaard en organisaties zoals The Global Fund. Minnaard vindt niet dat we op deze manier verder kunnen. Het feit dat de bestaande antibioticakuren langdurig en zwaar zijn is het minste probleem. “Er komen steeds meer antibioticaresistente en extreem antibioticaresistente tuberculosestammen voor, daar is geen of nauwelijks therapie voor. We hebben zeer effectieve tuberculosebestrijding in Nederland door antibiotica, maar als dat niet meer voldoende is, staan we ineens met volledig lege handen,” aldus Minnaard. 

Dat is een groot probleem, want zonder een effectieve kuur wordt tuberculose ook gevaarlijk voor mensen in ons land. Voornamelijk voor mensen met een zwak immuunsysteem, bijvoorbeeld door ziektes zoals Pfeiffer, erfelijke aandoeningen of omdat ze een chemotherapie volgen als gevolg van kanker. 

Mensen die lijden aan ernstige tuberculose hebben vaak symptomen zoals koorts, vermoeidheid en gewichtsverlies, ook hoesten ze vaak bloed op. Maar gezonde mensen met een goed werkend immuunsysteem hebben vaak weinig of zelfs geen last van een besmetting. 

De ziekte volledig kwijtraken is echter erg moeilijk. Tuberculose kan namelijk altijd weer de kop opsteken op het moment dat je immuunsysteem minder functioneert. Op dat moment wordt het juist erg gevaarlijk.

Minnaard vindt dan ook dat er iets moet gebeuren, en hij is niet alleen. Zo ook bijvoorbeeld de secretaris-generaal van de Verenigde Naties, die in 2020 in een verslag aandrong op meer actie tegen tuberculose. 

De ideale oplossing is simpel te bedenken volgens Minnaard: wereldwijde vaccinatie die goede bescherming tegen tuberculose biedt. Maar, daar ligt ook meteen het pijnpunt. Een effectieve vaccinatie tegen tuberculose, die bestaat na honderden jaren nog steeds niet. Ook het enige beschikbare tuberculosevaccin, het BCG-vaccin, beschermt maar deels: het vaccin beschermt kinderen goed tegen een aantal ernstige vormen van tuberculose, maar na tien jaar is het uitgewerkt. 

Doorbraken op het gebied van tuberculosevaccinatie zijn er nog niet volgens Minnaard. Wel is er geen gebrek aan kandidaat-vaccins: vaccins die wetenschappers nog moeten testen op effectiviteit en veiligheid. Bijna zonder uitzondering zijn deze kandidaat-vaccins gebaseerd op eiwitten, een bepaald onderdeel van de tuberculosebacterie. Ons immuunsysteem reageert op deze eiwitten en leert zo de bacterie te herkennen.  

De eiwitten in deze vaccins zijn vaak nauw verwant en dus lijken de kandidaat-vaccins erg op elkaar. In principe is dit geen probleem, maar als één van deze kandidaat-vaccins onvoldoende blijkt te zijn, zullen de anderen waarschijnlijk ook niet genoeg helpen juist omdat de vaccins erg op elkaar lijken. 

Daarom werkt Minnaard met zijn onderzoeksgroep aan een vaccin gebaseerd op vetstoffen, een ander onderdeel van de tuberculosebacterie. Het voordeel van vetstoffen-vaccins is dat ze, als ze werken, meteen wereldwijd gebruikt kunnen worden, zegt Minnaard. Dit komt doordat ons immuunsysteem tegen tuberculosebacterie vetstoffen hetzelfde is voor ieder mens, terwijl ons immuunsysteem tegen tuberculosebacterie-eiwitten aardig verschilt van persoon tot persoon. 

Op dit moment zijn de vetstoffen-vaccins nog niet effectief genoeg; ze doen simpelweg nog niet voldoende. Minnaard en andere wetenschappers van universiteiten zoals de universiteit van Southampton proberen hier verandering in te brengen met hun onderzoek naar vetstoffen-vaccins. 

Wetenschappers zijn al aardig op weg naar een effectieve vaccinatie tegen tuberculose, maar er zijn nog een aantal dingen die echt verbeterd moeten worden voordat het vaccin er is, waaronder de manier waarop dokters vaststellen of iemand tuberculose heeft. Volgens Minnaard zijn er op dit moment onvoldoende  goede manieren om aan te tonen of iemand tuberculose heeft. Het is niet moeilijk om aan te tonen of iemand ooit tuberculose heeft gehad. Dit kan door middel van een Mantoux-test, een huidtest die door middel van de reactie van de huid aanduidt of een persoon ooit in aanraking is gekomen met een tuberculosebacterie of een tuberculose-infectie heeft gehad. Echter reageert deze test ook op de BCG-vaccinatie, een vaccinatie die veel mensen al hebben gehad, en is het resultaat dus lang niet altijd betrouwbaar. 

Als patiënten ernstige symptomen hebben zijn er wel een aantal andere tests om aan te tonen of ze tuberculose hebben. Zo kun je slijm diep uit de luchtwegen afnemen en analyseren met een microscoop. Zo’n soort test duurt echter vijf of zes dagen en is daarnaast ontzettend duur. Het is ook mogelijk om een PCR-test, hetzelfde soort test dat wetenschappers vaak gebruikten om te testen of iemand COVID-19 had, te doen. Maar ook deze testen zijn duur en daarnaast zo gevoelig voor DNA dat ze eigenlijk alleen in goed uitgeruste laboratoria succesvol kunnen worden uitgevoerd. Die zijn er vaak niet in de landen waar tuberculose het meest voorkomt. 

Op dit moment kunnen dokters met 70-80% zekerheid zeggen of iemand op dit moment tuberculose heeft. Dat klinkt op het eerste gezicht best redelijk, maar het betekent ook dat bij 1 op de 5 mensen niet correct is vast te stellen of zij op dit moment tuberculose hebben of niet. Daarnaast is het ook nog mogelijk dat een test aangeeft dat iemand tuberculose heeft terwijl dit niet het geval is.  

Het gebrek aan betrouwbare en betaalbare manieren om vast te stellen of iemand tuberculose heeft is ook belangrijk voor het volgende probleem. Volgens Minnaard is het moeilijk om te bepalen of een tuberculose vaccinatie effectief is. Het is namelijk ontzettend lastig om groepen mensen samen te stellen waarvan je met honderd procent zekerheid kan zeggen dat ze geen tuberculose hebben, maar deze groepen zijn wel nodig om te vergelijken met groepen mensen waarvan je zeker weet dat ze tuberculose hebben om te bepalen hoe effectief een vaccinatie is. In een land waar veel tuberculose voorkomt, zoals Zuid-Afrika, is het zelfs nagenoeg onmogelijk om zo’n groep samen te stellen en dat maakt het testen van tuberculose vaccinatie erg lastig.

Het laatste en misschien wel grootste probleem, volgens organisaties zoals het WHO en The Global Fund, is dat er niet genoeg geld is voor tuberculose. Uit het wereldwijde tuberculose verslag van 2022 van het WHO bleek dat er in 2021 5.4 miljard dollar beschikbaar was voor tuberculose behandeling. 7,6 miljard minder dan de 13 miljard dollar die het wereldwijde doel van de Verenigde Naties was.  

Ook de aandacht en het geld voor tuberculoseonderzoek schieten tekort. Volgens Minnaard dragen wij in Nederland veel te weinig bij. Sterker nog, soms verschijnen er oproepen voor onderzoek naar infectieziekten met als tweede regel ‘met uitzondering van tuberculose.’ Minnaard weet wel hoe dit komt. “Men denkt dat tuberculose onder controle is en er is historisch gezien al veel tuberculose-onderzoek gedaan. Tuberculose is ook wel onder controle in West-Europa, maar het komt terug.”

Na honderden jaren hebben we tuberculose nog steeds niet wereldwijd onder controle en treft de ziekte jaarlijks nog tientallen miljoenen mensen, met per jaar ruim meer dan een miljoen dodelijke slachtoffers. En dat terwijl mensen zoals de algemeen directeur van het WHO en Minnaard denken dat we met geringe inspanning wereldwijd tuberculose uit kunnen roeien. “Het is niet een ziekte die we niet kwijt kunnen raken.” Er is zelfs lang niet zo veel inspanning voor nodig als bij COVID-19 vindt Minnaard. “Als je tien procent van het geld wat in COVID-19 onderzoek werd gestoken in tuberculose-onderzoek stopt, hebben we geen tuberculose meer in de wereld.”