This article was written for the course Science Communication and Journalism 2024.

Kan een Bad Surgeon goede ideeën hebben?

By Martine Valk

Chirurg Paolo Macchiarini speelde voor God en bracht op eigen initiatief zelfgemaakte luchtpijpen in bij acht patiënten. Zeven daarvan overleden. Een slecht idee dus. Of toch niet?

Paolo Macchiarini was ervan overtuigd dat hij een perfect plan had. Hij zou met een vernieuwende techniek het onmogelijke doen: beschadigde luchtpijpen vervangen door kunstmatige exemplaren. Overtuigd van zijn idee sloeg hij dierproeven over en testte hij zijn nieuwe ontwerp meteen op mensen. Patiënten meldden zich vrijwillig aan, gemotiveerd door een uitzichtloze situatie of de hoop op een beter leven. Helaas liep het uit op een mislukking, omdat bijna alle patiënten van deze “wonderdokter” stierven.

De Netflix-documentaire Bad Surgeon (november 2023) kijkt als een thriller, het verhaal ongelofelijk maar waar. Op dramatische wijze vertelt de driedelige docuserie het verhaal van de opkomst en ondergang van dokter Macchiarini. Zijn onderzoeksmethoden worden veroordeeld en zijn ontwerpen als onmogelijk weggezet. De klokkenluiders die de misstanden aan het licht brachten noemen zichzelf dwaas, omdat ze geloofden in de luchtpijp van Macchiarini: ‘Deze plastic luchtpijpen, ze werken niet.’ Journaliste Benita Alexander vult aan: ‘Het werkte niet en het zou ook nooit gaan werken. Hij had net zo goed een plastic rietje in de strot van mensen kunnen steken.’ Maar is dat een eerlijk beeld? De beschuldigingen van onderzoeksfraude aan het adres van Macchiarini zijn terecht, maar was zijn onderzoek echt zo hopeloos?

Voor zijn kunstmatige luchtpijp maakte Macchiarini gebruik van de principes van tissue engineering (weefseltechnologie). Het doel van tissue engineering is om implantaten met een kleine kans op afstoting te maken. Onderzoekers maken de implantaten van voornamelijk lichaamseigen materialen en (stam)cellen. De cellen groeien op het materiaal uit tot een weefsel. Tissue engineering is een populair onderzoeksgebied met potentie voor de toekomst, zegt Dr. Sandra Smink van de Rijksuniversiteit Groningen. Smink doet onderzoek naar, en geeft les over, tissue engineering. Ze volgt de ontwikkelingen in het vakgebied op de voet.  We kunnen inmiddels al huid- en botweefsel in een laboratorium maken, maar voor grote organen, zoals de luchtpijp, zijn er nog veel uitdagingen en problemen om op te lossen.

Een luchtpijp bestaat namelijk uit meerdere weefseltypes: C-vormige kraakbeenringen die de luchtpijp openhouden, spieren die de uiteindes van de incomplete ringen met elkaar verbinden, dekweefsel aan de binnenkant en bindweefsel om het allemaal bij elkaar te houden. Dat maakt het een ingewikkeld orgaan om na te maken. Verder is het risico op infectie na de implantatie van een kunstmatige luchtpijp ontzettend groot, omdat de luchtpijp constant in contact is met de buitenwereld. Je ademt immers door je luchtpijp ontelbaar veel bacteriën en stofdeeltjes in. Een niet volledig ontwikkelde luchtpijp is hier nog niet tegen bestand. Het dekweefsel kan het lichaam alleen beschermen van de besmette lucht als het volledig ontwikkeld is. ‘Een patiënt kan niet eventjes zonder luchtpijp zitten. ‘Bij een luchtpijp wil je daarom dat het meteen functioneert.’ aldus Smink. Dit is in tissue engineering, zo ook bij Macchiarini, niet altijd het geval. 

Desondanks was Macchiarini overtuigd dat zijn luchtpijpen zouden werken. Met weinig vooronderzoek en zonder toestemming van de ethische commissie ging hij aan de slag met echte patiënten. Andemariam, 36, was een patiënt die waarschijnlijk op korte termijn aan luchtpijpkanker zou sterven. Yulia, 33, was buiten levensgevaar, maar kon na een auto-ongeluk haar luchtpijp niet meer normaal gebruiken. Peuter Hannah, 2, was geboren zonder luchtpijp en kon niet zelfstandig ademen. Allemaal vroegen ze Macchiarini om hulp. Hij maakte voor hen een luchtpijp van donormateriaal of kunststof, gecombineerd met hun eigen cellen. Allemaal stierven ze door complicaties na de implantatie.

Inmiddels is Paolo Macchiarini een gevallen held. Een bad surgeon. Hij is ontslagen vanwege wetenschappelijk wangedrag. Veel van zijn artikelen zijn teruggetrokken en als onbetrouwbaar bestempeld. Als kers op de taart is hij veroordeeld tot een celstraf van tweeëneenhalf jaar voor het veroorzaken van lichamelijk letsel. Alles wijst erop dat kunstmatige luchtpijpen geen plaats hebben in de medische wereld. Maar is dat ook zo? 

Paolo Macchiarini is niet de enige wetenschapper die zich met kunstmatige luchtpijpen bezighoudt. Er bestaat geen goede oplossing voor een beschadigde of missende luchtpijp, dus wereldwijd zijn onderzoekers bezig met het zoeken naar een oplossing. Alleen horen we hier in het nieuws weinig over, omdat deze mensen wél de gouden standaard van onderzoek volgen: eerst weefselvorming op het implantaat controleren op celniveau, dan implanteren in kleine dieren, als alles goed gaat in grotere dieren en ten slotte in patiënten. Smink legt uit dat dierproeven met kleine dieren zoals ratten of muizen in het gunstigste geval vijf jaar duren. Voordat je bij patiënten implantaten kan testen ben je minstens tien jaar verder. Veel onderzoekers zijn daarom nog niet bij het stadium van patiënten aangekomen, maar dat betekent niet dat er niets gebeurt.

Onderzoekers richten zich momenteel nog vooral op het ontwerp van de perfecte luchtpijp. Een van de grote fouten die Macchiarini maakte, is dat hij de cellen maar heel kort de tijd gaf om te delen en een weefsel te vormen. Dit staat beschreven in zijn ingetrokken wetenschappelijke artikelen. Macchiarini liet de cellen vaak maar drie dagen groeien of voegde de cellen zelfs pas vlak voor de operatie toe. Volgens Smink is dit niet genoeg tijd om een mooie cellaag te krijgen aan de binnenkant van de luchtpijp. ‘Het is niet zo simpel als een paar stamcellen toevoegen, implanteren en hopen dat het goedkomt.’ Cellen hebben de tijd nodig om te delen en alle ruimte van het materiaal op te vullen met de juiste celtypes. Pas dan wordt er een goede barrière gevormd tussen de buitenwereld en de binnenkant van het lichaam, die infecties kan voorkomen.

De meeste onderzoeksgroepen laten de cellen in kunstmatige luchtpijpen daarom tussen één en twee weken groeien. Zo ontstaat een egale cellaag die bescherming biedt. Een Zuid-Koreaanse groep onderzoekers, onder leiding van Sang-Woo Bae, pakt het juist helemaal anders aan. Een aantal jaar geleden maakten zij een luchtpijp door levende cellen te 3D-printen. De cellen werden dicht op elkaar geprint, zodat de luchtpijp natuurgetrouw nagemaakt werd, inclusief veilige beschermingslaag.

Daarnaast mislukte een deel van Macchiarini’s luchtpijpen doordat ze in elkaar zakten. Een luchtpijp moet stevig genoeg zijn om de cilindervorm te behouden en open te blijven tijdens het ademen. Maar een luchtpijp moet ook niet té stevig zijn, want dat zorgt voor ongemak, pijn en verminderde bewegingsvrijheid van de patiënt. In het lichaam hebben we hier verschillende weefsels voor, zoals hard kraakbeen en zacht bindweefsel, die samen de luchtpijp vormen. Voor een kunstmatig alternatief is alleen één celtype of alleen één type kunststof, zoals Macchiarini gebruikte, waarschijnlijk niet voldoende.

Een groep Taiwanese onderzoekers, onder wie Cheng-Tien Hsieh, maakte daarom een luchtpijp door twee verschillende biomaterialen te combineren: een stevig en een zacht materiaal. Ze lieten zich inspireren door de natuurlijke vorm van de luchtpijp. Binnen  tissue engineering worden lang niet altijd voorbeelden uit de natuur gevolgd, maar in dit geval werkte het. Er ontstond een luchtpijp die net zo elastisch, maar ook net zo sterk was als een natuurlijke luchtpijp.

Ten slotte is het belangrijk om genoeg voedingsstoffen naar de cellen van de kunstmatige luchtpijp te krijgen. Voedingsstoffen en zuurstof worden via ons bloed naar onze organen en weefsels gebracht. Het is dus van belang dat in nieuwe weefsels een goede doorbloeding ontstaat. Het is alleen knap lastig om dit voor elkaar te krijgen.

In Ierland zijn Tehreem Khalid en zijn collega’s hiermee al behoorlijk goed op weg. Zij gaven extra aandacht aan een goede doorbloeding van de nieuwe luchtpijp. Door twee celtypes samen te kweken, zagen ze dat er bloedvaten ontstonden in de kunst-luchtpijp. In hun publicatie vorig jaar zeiden ze hoopvol: ‘Dit werk maakt de weg vrij voor nieuwe oplossingen voor het herstellen van grote schade aan de luchtpijp.’

Er zijn dus drie grote uitdagingen: een volledige beschermingslaag, voldoende stevigheid en een goede doorbloeding van de luchtpijp. Als dat allemaal opgelost is, mag er getest worden op dieren. Dit kan eerst in kleine dieren, maar vaak wordt er gekozen voor grotere dieren, zoals varkens. Zij komen qua formaat meer overeen met de mens en geven daardoor een beter idee van hoe de luchtpijp in mensen zal werken. Een nadeel van proefdieronderzoek is dat je, door regelgeving, maar een beperkte tijd kan testen. Daarom hebben onderzoekers vaak geen inzicht in hoe een luchtpijp het op de lange termijn doet. Dit beperkt de stap naar klinisch onderzoek. Onderzoekers willen namelijk graag weten of een luchtpijp lang mee zal gaan. Het is wenselijk dat patiënten maar één keer onder het mes hoeven, dus moet de luchtpijp bij voorkeur een mensenleven lang meegaan.

Op dit moment worden er bijna geen klinische testen op mensen gedaan met kunstmatige luchtpijpen. Ondanks de stappen die worden gemaakt, is er nog veel onzekerheid over de kunstmatige luchtpijp. Het helpt dan ook niet dat de reputatie van het onderzoeksgebied flink is beschadigd door de acties van Paolo Macchiarini. De komende paar jaar zal je daarom nog geen kunstmatige luchtpijp kunnen krijgen in het ziekenhuis. Maar het onderzoeksgebied is niet hopeloos. Smink: ‘Ik denk zeker wel dat er toekomst in zit. We leren elke dag nog bij en we ontdekken steeds meer dingen. We worden steeds handiger in hoe we cellen moeten aansturen. ‘Het zou echt geniaal zijn als het lukt.’ Dus ja, Paolo Macchiarini is een bad surgeon, maar met de juiste aanpassingen waren zijn ideeën misschien zo gek nog niet.